《女神异闻录5S》的剧情发生于《女神异闻录5》本篇结局的半年后，在暑假团聚的心之怪盗团成员被卷入了新的事件，众人将在超过5个城市旅行，并在异世界遇到了迷之红发少女“索菲亚”和不知是敌是友的警察“长谷川善吉”，两人是本作剧情的关键。
“索菲亚”使用的能力与“人格假面”非常类似，叫做“Pithos”，武器为悠悠球和点火器，还擅长恢复系技能。她的目的是成为人类们的友好“邻居”，昵称为“索菲”。
本作可以操控怪盗团的众多角色和“索菲亚”进行战斗，每个角色都支持深度养成并有自己单独血条和擅长的武器、技能，玩家可针对敌方弱点或在危机时换人，其他角色也会在适合自己出场的时机发出提议，因此本作各角色的培养是游戏战略的一部分。
本作的遇敌方式仍为 RPG 模式，在迷宫中会出现敌人的标志，接触就会进入战斗，玩家也可以用枪攻击或者偷袭接近，从而使战斗有利，战斗中也可以直接逃跑。
战斗中玩家仅需□和△两个按键就能组合出华丽的攻击，使用“人格假面”则能让游戏变得更加有策略，“人格假面”发动时时间会暂停（空中也可使用），玩家可以选择威力和范围不同的技能进行攻击，不过这会消耗 SP，此外 Joker 还支持不同的人格假面间的切换。本作各角色也可使用枪进行攻击或追击，用枪时画面会静止不动。
与原作一样，《女神异闻录5S》中敌人也有弱点和护盾值，并且敌我双方可以被加上 Buff 和 Debuff，攻击弱点则能造成大量伤害，击破护盾值则能进行“再来一次”攻击和总攻击。另外玩家还能使出各种不同的合体技和“Show Time”。
对于战斗苦手的玩家，本作也准备了简单难度，同样也有更高难度供玩家挑战，具体最高难度是什么还无法透露。同样还不清楚 Coop 系统以及原作有多少角色会加入本作，目前本作开发进度已有 90%。
